آلية تعديل كريسبر تثبت أمانها للاستخدام عند البشر

ظهرت في السنوات الأخيرة عديد من التقانات الحيوية التي ساعدت في دراسة جينومات الكائنات الحيوية عمومًا (والجينوم البشري خصوصًا)، والتعديل عليها لتطبيقات وأغراض علمية مختلفة. وإحدى هذه التقنيات تقنيةُ كريسبر للتعديل الجيني التي أحدثت ثورةً في البحوث الطبية الحيوية؛ إذ أتاحت تصحيح أخطاء التسلسلات الجينية بمقاربات عديدة لعلاج أمراض وراثية، وأتاحت إمكانية تفعيل أو تثبيط مورثات معينة في مقاربات لعلاج أمراض معدية كنقص المناعة المكتسب (1).

وقد اكتُشِف نظام CRISPR/CAS9 لدى الجراثيم والعتائق بوصفه آلية دفاعية مناعية مكتسبة ضد الفيروسات والعاثيات، ليُستخدم لاحقًا في تجارب البحوث الحيوية لتعديل الجينوم (2).

ويتألف هذا النظام من مكونين أساسيين هما: تسلسل RNA موجه ليناسب التسلسل المُستهدف، وبروتين Cas9 وهو إنزيم نوكلياز داخلي لقطع سلسلتي الــDNA تمهيدًا للتعديل المطلوب (3).

وبعد أن ثبت نجاح هذه التقنية في الآونة الأخيرة مخبريًّا فقد وجبت دراسة أمانها وإمكانية بدء استخدامها سريريًّا لتعديل الجينوم البشري.

وفي هذا الإطار، نشر مركز الأورام الصدرية في مدينة شينغدو الصينية (بالتعاون مع عدة مخابر ومراكز للسرطان في الصين وفي مدينة نيويورك الأميركية) مقالًا لدراسة سريرية تُحرِّي فيها عن أمان استخدام تقنية CRISPR/CAS9 في مقاربة علاجية لمرضى سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة (NSCLC) (1).

وبتفصيل أكبر، فقد سعت الدراسة إلى التقصي عن جدوى استعمال الخلايا التائية المعدلة وراثيًّا بتقنية كرسيبر لعلاج هؤلاء المرضى؛ إذ انطوى التعديل على استخدام تقنية كريسبر لتثبيط مورثات PD-1 للخلايا التائية والتي تؤدي دورًا أساسيًّا في تثبيطها ضد الخلايا السرطانية.

وقد زيدت هذه الخلايا التائية المُعدلة خارج العضوية (Ex-vivo) وأُعيد حقنها لدى المرضى بصفتها خلايا علاجية.

وأُدرج في الدراسة 22 مريضًا، جرى اختيارهم وفق معايير التضمين الآتية:

• إصابة بسرطان رئة ذي الخلايا غير الصغيرة بإحدى الدرجتين IIIB أو الرابعة.
• العمر: 18-70 سنة.
• إيجابي لبروتين PD-L1 والذي يتحكم بتثبيط الخلايا المناعية، مع درجة نسبة الورم ≥ %1.
• فشل خط علاجي ثالث أو أعلى سابقًا.
• درجة أداء مقدرة ما بين 0-2 وفقًا لمقياس ECOG لتقييم أداء مرضى الأورام.
• متوسط بُقيا متوقع لثلاثة أشهر أو أكثر.

وقد استُبعد 11 مريضًا لأسباب عديدة: كعدم القدرة على زيادة خلاياهم التائية خارج العضوية أو ترقِّي المرض لديهم أو حدوث خمج رئوي أو مضاعفات أخرى، وجرى التقييم السريري للمرضى المتبقيين وفقًا للخطوات الآتية:

1.  جرى اعتيان الدم قبل 4 أسابيع للحصول على الخلايا التائية والعلاج الكيميائي بالسيكلوفوسفاميد قبل ثلاثة أيام من حقن أول جرعة من الخلايا التائية بعد تعديلها بتقنية كريسبر.
2. خضع المرضى إلى عدة دورات من العلاج بالخلايا التائية، واستمرت كلٌّ منها قرابة 28 يومًا،  حُقِنت الخلايا التائية في أثنائها على 3 جرعات متتالية بالأيام 1 و 3 و5 بنسب 20%، 30%، 50% على التوالي من إجمالي الخلايا التي زيدت خارج العضوية. (1)

وقد تناسبت حدة الآثار السلبية للعلاج مع تركيز الجرعة وفقًا لوزن المريض، وتنوعت ما بين نقص اللمفيات والطفح ونقص العدلات وآثار أخرى لا تتجاوز الدرجتين 1 أو 2 (الخفيفة أو المتوسطة) وفقّا لمعايير CTCAE للتأثيرات السلبية.

وقد اقترحت الدراسة فعالية الخلايا التائية المعدلة ضد الأورام، وقدرة هذه الخلايا على التعرف إلى المستضدات الورمية الجديدة، وبمتابعة قرابة 116 أسبوع لم تظهر لدى المرضى أية آثار سلبية شديدة ناتجة عن العلاج؛ ممَّا  أظهر أمان استعمال الخلايا التائية المعدلة بتقنية كريسبر وجدواه (التقنية التي استهدفت مورثة بروتين PD-1) لعلاج مرضى المراحل المتقدمة من سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة، مع ضرورة التحري اللاحق لأمان استعمال هذه التقنية على المدى البعيد وعلى أعداد أكبر من المرضى(1).

المصادر: 

1. Lu, Y., Xue, J., Deng, T. et al. Safety and feasibility of CRISPR-edited T cells in patients with refractory non-small-cell lung cancer. Nat Med 26, 732–740 (2020). هنا
2. Feng Zhang, Yan Wen, Xiong Guo, CRISPR/Cas9 for genome editing: progress, implications and challenges, Human Molecular Genetics, Volume 23, Issue R1, 15 September 2014, Pages R40–R46 هنا
3. Redman M, King A, Watson C, King D. What is CRISPR/Cas9?. Arch Dis Child Educ Pract Ed. 2016;101(4):213‐215. هنا