هندسة خلايا تائية لكي تستهدف الشيخوخة

تؤدي الشيخوخة الخلوية أدوارًا فعالة في كثير من العمليات الفيزيولوجية والمرضية، وقد حققت العلاجات التي تستهدف خلايا الشيخوخة وتقلل عددها نتائج واعدة في الحد من تطور عديدٍ من الأمراض المزمنة المرتبطة بتقدم العمر.

تُعدُّ الشيخوخة الخلوية cellular senescence من المواضيع المثيرة للاهتمام؛ نظرًا لدورها المهم في منع انتشار الخلايا الورمية.

ومن ناحية أخرى يؤدي التراكم الشاذ للخلايا الشائخة إلى تشكيل بيئة التهابية تؤدي إلى تلف مزمن في الأنسجة وتساهم أيضًا في تطور أمراض عديدة مثل؛ تليف الكبد والرئة وتصلُّب الشرايين والسكري وهشاشة العظام. (1)

ما هي الشيخوخة الخلوية؟

تُعرف الشيخوخة الخلوية بأنَّها التوقف غير العكوس للدورة الخلوية.

وتتميز الخلايا الشائخة بقدرتها على مقاومة الاستماتة، بالإضافة إلى أنَّها تفرز سيتوكينات وكيموكينات وكثيرٍ غيرها من الوسائط الالتهابية.

وتتراكم هذه الخلايا في عديدٍ من الأنسجة مع تقدُّم العمر وقد تسبِّب خللًا في وظائف الخلايا الجذعية وتؤدي إلى فقدان مرونة الأنسجة وقدرتها على التعافي بعد الأمراض أو العمليات الجراحية. (2)

لماذا تدخل الخلايا طور الشيخوخة؟

تدخل الخلايا طور الشيخوخة في حالات الشدة التأكسدية، وتفعيل الجينات الورمية، والتغيرات في بنية الكروماتين، والخلل الوظيفي في التيلوميرات والميتكوندريا. (3)

كيف تدخل الخلايا طور الشيخوخة؟

تؤدي الأذيات الخلوية عادةً إلى توقف مؤقت للدورة الخلوية عن طريق تفعيل سبيل p53.

وإذا كان الإجهاد الخلوي مؤقتًا؛ فإنَّ الخلايا لن تدخل طور الشيخوخة وستكون قادرة على استئناف الدورة الخلوية. ولكنَّ استمرار الإجهاد يؤدي إلى تفعيل جينة CDKN2A المرمزة للبروتينين p16 وARF، ويعتقد أنَّ هذين البروتينين يسببان وقف نمو الخلية. (3)

استهداف الخلايا الشائخة لتحقيق أهداف علاجية

ونظرًا إلى دور الخلايا الشائخة في تطور الأمراض المزمنة، هناك اهتمام متزايد بتطوير مركبات تستهدف هذه الخلايا انتقائيًّا وتقضي عليها، ولكن؛ تفتقر عديدٌ من المركبات المتوافرة حاليًا الفعالية الكافية وتُولِّد عديدًا من الآثار الجانبية؛ ممَّا دفع العلماء إلى اتباع نهج جديد يتضمن استخدام الخلايا التائية المهندسة جينيًّا Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cells والمُوجهة ضد مستضدات نوعية للخلايا الشائخة. (1)

كيف اختير المستضد الذي ستستهدفه الخلايا التائية؟

إنَّ الأهداف المثلى للخلايا التائية هي المستضدات التي يُعبَّر عنها على نحو كبير على سطح الخلايا الشائخة دون خلايا الجسم الأخرى.

 ووفقًا لذلك، اختير مستقبل منشط البلازمينوجين من نوع يوروكينازUrokinase-type Plasminogen Activator Receptor (uPAR) هدفًا للخلايا التائية؛  إذ يرتفع التعبير عنه في الخلايا الشائخة بالمقارنة مع باقي أنسجة الجسم. 

وقد وجدت الدراسات أنَّ الخلايا التائية المُوجهة ضد المستضد uPAR قادرة على القضاء على الخلايا الشائخة في أوساط الزرع وكذلك عند الفئران. (1)

هل تُعد الخلايا التائية CAR T cells آمنة للاستخدام السريري؟

على الرغم من حاجتنا إلى مزيدٍ من الأبحاث للتأكد من كون هذه الخلايا آمنة للاستخدام السريري، فقد وجدت الدراسات أنَّ استخدام جرعات مضبوطة منها يؤدي إلى القضاء على الخلايا الشائخة بكفاءة دون سُمية ملحوظة في الفئران. 

بالإضافة إلى أنَّها تعد التضاؤل السريع في فعالية الخلايا التائية بعد فترة قصيرة من أداء تأثيرها العلاجي ميزةً إيجابيةً؛ إذ يحد ذلك من تداخلاتها مع الأدوار الفيزيولوجية المفيدة للخلايا الشائخة. 

إنَّ ما سبق جميعه يشير إلى أنَّ للخلايا التائية CAR T cells إمكانيات واسعة لعلاج الأمراض المزمنة المرتبطة بالشيخوخة. (1)

المصادر:

1. Amor C, Feucht J, Leibold J, Ho YJ, Zhu C, Alonso-Curbelo D, et el. Senolytic CAR T cells reverse senescence-associated pathologies. Nature. 2020 Jun 17:1-6. هنا;   
2. Kirkland JL, Tchkonia T. Cellular senescence: a translational perspective. EBioMedicine. 2017 Jul 1;21:21-8. هنا
3. He S, Sharpless NE. Senescence in health and disease. Cell. 2017 Jun 1;169(6):1000-11. هنا