الكيمياء والصيدلة > علاجات صيدلانية جديدة
الستاتينات؛ دواء واعد في علاج مرض COVID-19
وفضلاً عن الخصائص المضادة للالتهاب والمعدِّلة للمناعة السابقة الذكر؛ فإن استقلاب الدسم يتعلق بالآلية الإمراضية لفيروس (3) SARS-CoV-2، وقد أظهرت الدراسات الرقابية والدراسات المُعشَّاة المضبوطة بشاهد (RCTs) تأثيراً وقائيَّاً هامَّاً للستاتينات في التحرر المحسن للسيتوكينات الالتهابية وأخماج الخلية المناعية عند الأفراد المصابين بذات رئة جرثومية وفيروسية. وأظهرت دراسة حديثة مبنية على الإرساء الجزيئي أن الستاتينات قد تثبط دخول SARS-CoV-2 إلى الخلايا المضيفة عن طريق الارتباط إلى البروتياز الرئيسي للفيروس التاجي مباشرة (1). ومن جهة أخرى؛ تزيد الستاتينات من تعبير الخلية عن ACE2 وهو المستقبل الرئيسي لـ SARSCoV-2، لذا؛ فمن المهم تقصي تأثير الستاتينات في سير المرض (2).
استعمال الستاتينات في الأخماج الفيروسية البشرية:
على الرغم من أنه لا يوجد دليل على استخدام الستاتينات مع فيروس SARSCoV-2؛ فقد استُقصِي استخدام هذه الأدوية من قبل في معالجة أخماج فيروسية تنفسية حادة أخرى كالإنفلونزا، وعلى نحو مشابه لفيروس SARSCoV-2؛ فإن تضاعف فيروس التهاب الكبد C ارتبط ارتباطاً وثيقاً باستقلاب الدسم، ومن المتوقع أن الستاتينات تعطل هذه الآلية، فمعالجة التهاب الكبد C المزمن بالستاتينات زادت تصفية الفيروس من الدم، وخفضت تضاعفه، وأدت إلى انخفاض سريري في سرطانة الخلية الكبدية (3).
ويُلخِّص الجدول [1] مزايا استخدام الستاتينات ومساوئه عند مرضى COVID-19.
الجدول [1] (4)
| المزايا | |
|---|---|
| المجال | أفعال الستاتينات |
| التعديل المناعي | تثبيت مستويات MyD88 في أثناء نقص الأكسجة والإجهاد معدلاً أفعال NF-kB. |
| الالتهاب | 1. تقليل مستويات الكوليسترول LDL، وتقليل الالتهاب المباشر المتواسط بكوليسترول LDL بالنتيجة.
2. تثبيط عملية prenylation لبروتينات G؛ مما يؤدي لانخفاض التعبير عن NF-kB وكبت السيتوكينات الالتهابية (TNF a, IL-6) والكيموكينات (IL-8). |
| الشدة التأكسدية | تقليل الأذية التأكسدية، والحفاظ على توازن الأكسدة-إرجاع للبطانة عن طريق:
1. زيادة التعبير عن أنزيم nitric oxide synthase. 2. كبت الأنزيمات المتواسطة لعملية الأكسدة (NADPH oxidase). |
| الخثار | 1. فعل مضاد لتكدس الصفيحات (بآليات معتمدة أو غير معتمدة على الشحوم).
2. فعل ضعيف مانع للخثار. 3. يمنع تحول العامل X إلى Xa عن طريق خفض التعبير عن العامل النسيجي. 4. زيادة التعبير عن الثرومبوموديولين ليرتبط بالثرومبين. |
| منصات إطلاق الإشارة (شحوم الغشاء) | انفتاح منصات إطلاق الإشارة الشحمية عن طريق نفاذ الكوليسترول من الغشاء السيتوبلازمي الذي يمكن أن يغير تجمّع مستقبلات الأنزيم القالب للأنجيوتنسين 2 (ACE2). |
| الأنزيم القالب للأنجيوتنسين 2 (ACE2) | زيادة التعبير عن ACE2. |
| البروتياز الرئيسي لـ SARS-CoV2 | مثبطات فعالة للبروتياز الرئيسي لـ SARS-CoV2 (طريقة الإرساء الجزيئي المحوسب). |
| المساوئ | |
| مستويات الكولسترول الكلي وLDL | تخفيض كوليسترول المصل الكلي وLDL. |
| التعديل المناعي | تثبيط التعبير عن MyD88. |
| الأنزيم القالب للأنجيوتنسين 2 (ACE2) | زيادة التعبير عن ACE2. |
| التهاب العضل وخلل وظيفة الكبد | - ارتفاع خفيف في أنزيمات الكبد عند 10% من المرضى.
- ارتفاع لأكثر من 3 أضعاف القيمة الطبيعية العليا عند 1-3% من المرضى. |
| التداخلات الدوائية |
يمكن أن يزيد تثبيط مجموعة السيتوكروم P-450 عن طريق مثبطات البروتياز المستخدمة في داء COVID-19 مستويات الستاتين زيادة مهمة. |
لقد صمَّم العالم Xiao-Jing Zhang وزملاؤه أول دراسة رقابية عن استخدام الستاتينات في علاج مرض COVID-19؛ إذ أجروا دراسة حشدية راجعة لاختبار الارتباط بين استعمال الستاتينات وسير المرض عند 13981 مريض COVID-19 مقيم في المشفى، كان من بين هؤلاء المرضى 1219 مريضاً يتلقَّونَ الستاتينات، وأظهرت النتائج فروقات مُعتَبرة في الخصائص السريرية بين المرضى الذين تلقوا الستاتينات وأولئك الذين لم يتلقوها؛ إذ وجد الباحثون أن معدل الوفيات (من مختلف الأسباب) في 28 يوم كان 5.2% في المجموعة المتلقية للستاتين؛ فيما بلغ 9.4% في المجموعة غير المتلقية للستاتين الموافقة (2).
من المعوِّقات المهمة لهذه الدراسة:
1. الطبيعة الراجعة للدراسة التي تمنع التداخلات السببية.
2. قلة البيانات المتوفرة فيما يتعلق باستخدام الستاتين قبل القبول في المشفى.
3. قلة تقنيات المُقَابَلة التي تلغي تأثير العوامل المتداخلة.
4. قلة البيانات المتوفرة عن الأدوية المصاحبة؛ كالستيروئيدات القشرية التي من المحتمل أنها قد تداخلت مع النتائج.
5. قابلية تعميم هذه النتائج على المجموعات العرقية والأثنية غير مؤكدة أيضاً (2).
ويحتمل أن الستاتينات أدت تأثيراً إيجابيَّاً في هذا المرض عن طريق آليات عديدة؛ هي:
في COVID-19؛ يجب أن يستجيب الجهاز المناعي للمضيف باستجابة فعالة ليسيطر على الفيروس، وفي الوقت ذاته؛ يجب أن يتجنب الاستجابة استجابةً عنيفة جداً وتحريض ما يدعى بعاصفة السيتوكين؛ التي تشكل السبب الأكثر احتمالاً للوفاة، ومن هنا ظهر اهتمام كبير بالأدوية التي يمكن أن تخفض الاستجابة المناعية المفرطة. وأظهرت التجارب في المختبر وفي الأحياء أن الستاتينات قد تكبح سبيل الإشارة TLR4/MyD88/NF-kB، وتعدل الجسيمات الالتهابية NLRP3، إضافة إلى أنها تعدل تحرر السيتوكينات الالتهابية أيضاً؛ كالإنترلوكين 6 الذي يعد محرضاً هامَّاً لعاصفة السيتوكين في COVID-19. ويعد تثبيط دخول الخلايا عن طريق الارتباط بالبروتياز الرئيسي من الآليات التي تستخدمها الستاتينات في COVID-19 أيضاً.
على أية حال؛ فإن التحفظات المتعلقة بقدرة الستاتيات على زيادة التعبير عن ACE2 سببت بعض القلق فيما يخص مأمونيته في COVID-19، وفي هذا السياق؛ اقترحت دراسة أن الستاتينات غير مضرة في مرضى COVID-19 المقيمين في المشفى ومن الممكن أن تكون مفيدة (2).
ويجب أن تكرر النتائج الواعدة للدراسات الرقابية كهذه، ويجب إجراء دراسات من النوع (RCT) أيضاً، وتأتي أهمية هذا النوع من الدراسات بالعودة إلى تجارب سابقة مع الستاتينات في الإنتان؛ فقد اقترحت الدراسات الرقابية انخفاض معدل الوفيات مع إعطاء الستاتينات لدى المرضى المصابين بمتلازمة الضائقة التنفسية الحادة المرتبطة بالإنتان، وبالمقابل؛ لم تظهر دراسات RCT تحسناً فيما يخص معدل الوفيات (2).